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引言
第62届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会于2026年9月28日至10月2日在意大利米兰召开，作为欧洲规模最大、最具影响力的学术盛会之一，EASD是年度重磅研究数据与前沿进展的重要发布平台。本届大会聚焦肥胖、糖尿病等代谢性疾病的诊疗新策略，多项减重与降糖疗法的突破性数据集中亮相，受到领域内广泛关注。罗氏也在本次年会公布多款减重管线在研药物的最新临床数据，三款在研产品——靶向胰高血糖素样肽-1（GLP-1）/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双受体的激动剂CT-388（Enicepatide）、长效人胰淀素类似物Petrelintide以及口服小分子GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）CT-996，均报告积极的临床结果，为后续研发提供重要依据[1-3]。
在本届EASD大会上，罗氏旗下的口服小分子、环磷酸腺苷（cAMP）信号偏向型GLP-1 RA CT-996的I期研究结果重磅公布。数据显示，在超重/肥胖合并2型糖尿病（T2DM）成人患者中，CT-996每日一次、持续4周口服给药可实现体重持续线性下降且未出现平台期，糖化血红蛋白（HbA1c）及空腹血糖亦同步降低，为CT-996实现体重管理与血糖控制的双重改善提供了初步证据[1]。
口服GLP-1 RA CT-996实现持续减重，降低血糖且耐受良好
CT-996是一种口服cAMP信号偏向型GLP-1 RA，可主要激活与降糖、减重疗效相关的cAMP信号通路，而对受体脱敏相关的β-arrestin通路作用较弱[4,5]：与天然GLP-1相比，它对β-arrestin-2蛋白的募集能力弱20倍、受体内化能力弱200倍[1,6,7]。这意味着CT-996在发挥疗效的同时，受体不易发生脱敏，作用更持续、更稳定，有望带来更持久的疗效获益。
CT-996-201（NCT05814107）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照I期研究，旨在评估CT-996在超重/肥胖、伴或不伴T2DM成人中的安全性、耐受性与药代/药效学特征[1]。本次大会公布了CT-996治疗超重/肥胖合并T2DM的成人患者的结果[1]。研究共纳入30例身体质量指数（BMI）≥27 kg/m²合并T2DM的成人患者，平均年龄50.4岁、女性占53%，平均体重93.5 kg、BMI 34.8 kg/m²，平均HbA1c 8.2%、空腹血糖10.5 mmol/L，其中83.3%正在使用二甲双胍[1]。
图1 研究设计
研究结果显示，CT-996组患者体重降幅在第1周即显示与安慰剂组分离，治疗4周期间持续下降。至第4周CT-996 90 mg与120 mg组患者体重分别较基线降低4.2%与4.9%，且未出现平台期。治疗4周期间患者血糖相关指标显示具有临床意义的降低，HbA1c呈线性下降，第4周HbA1c较基线最高降低1.3%，空腹血糖最高降低4mmol/L。另外，CT-996治疗后患者餐后血糖与胰岛素水平波动幅度明显下降[1]。
图2 治疗期间体重、HbA1c、空腹血糖较基线变化及混合餐耐量试验（MMTT）结果
药代动力学结果显示，CT-996在合并T2DM人群中的药代动力学特征与不伴T2DM人群相当，提示其药代动力学性质不受T2DM影响[1]；此外，既往研究数据显示CT-996吸收基本不受空腹或食物影响，患者用药灵活性与便利性更高[7]。
在安全性方面，CT-996总体安全性和耐受性良好，不良事件以胃肠道相关不良事件为主，多为轻中度，发生率与其他基于肠促胰素的治疗药物快速剂量滴定期相当[1]。生命体征、心电图及实验室检查亦未见有临床意义的异常，肝酶（天门冬氨酸氨基转移酶、、γ-谷氨酰转移酶）水平呈降低趋势，未见肝损伤信号[1]。未发生严重不良事件、无导致停药的不良事件与死亡事件[1]。
图3 不良事件发生率
图4 不同严重程度胃肠道相关不良事件发生率
CT-996兼具多重获益，有望实现长期持续减重
口服剂型有助于提高患者长期用药依从性[4,5]。良好的用药依从性与药物的持续疗效，是实现GLP-1 RA长期持续减重的关键。近年来已有多种口服GLP-1 RA进入临床探索，但现有方案在便利性与安全性等方面仍有待进一步改善[8,9]。
新型GLP-1 RA CT-996为每日一次口服给药，无需空腹、不受进食影响[1,6,7]，用药灵活便利，有助于提升长期治疗依从性。同时，研究中未出现严重不良事件、未见肝损伤信号，良好的安全性为长期用药提供安全保障[1]。此外，CT-996在研究中体重持续下降且尚未出现平台期，提示其疗效有望随时间延长进一步提高，具有长期持续减重潜力。由此可见，CT‑996 已初步展现出良好疗效与安全性，并体现出契合长期管理需求的潜在价值。值得期待的是，CT-996正在超重/肥胖不伴T2DM人群中开展评估慢性体重管理疗效的II期研究（NCT07081958），并在T2DM人群中开展评估降糖疗效的II期研究（NCT07112872）。有望在更大规模人群中进一步验证CT-996的长期疗效、安全性与减重持久性，提供更丰富的循证依据。
本次EASD大会公布的新型口服小分子GLP-1 RA CT-996 I期临床数据，为该药在减重降糖、给药便捷性及安全性等方面的多重获益提供了初步证据。研究中观察到的持续减重趋势，提示其在肥胖长期管理中具有一定潜在价值。期待未来更多数据披露，进一步证实CT-996的疗效和安全性。
参考文献：
[1].Chakravarthy MV, et al. Safety and Pharmacodynamics of CT-996, an Oral Small-Molecule, cAMP Signal-Biased GLP-1 Receptor Agonist, Over 4 Weeks in Adults With Overweight/Obesity and Type 2 Diabetes. Presented at: European Association for the Study of Diabetes (EASD) Annual Meeting; 28 Sep–2 Oct 2026; Milan, Italy.
[2].Lingvay I, et al. Ct-388, a camp signal-biased GLP-1/GIP receptor agonist, achieves clinically meaningful eight loss in people with overweight/obesity: results from the 48-weeks phase 2 study. 2026 EASD
[3].Garvey WT, et al. Petrelintide, a human amylin analogue for the treatment of obesity: results from a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial (ZUPREME 1). 2026 EASD
[4].Saldívar-Cerón HI, et al. Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonists: Mechanistic Insights and Emerging Therapeutic Strategies. Sci Pharm. 2026;93(2):26.
[5].Jones B. The therapeutic potential of GLP-1 receptor biased agonism. Br J Pharmacol. 2022 Feb;179(4):492-510.
[6].Luo J, et al. Efficacy of CT-996, an Oral Small Molecule GLP-1 Receptor Agonist, in Human GLP-1 Receptor Knock-in Mice and Obese Cynomolgus Monkeys. Presented at: ADA 2024.
[7].Chakravarthy MV, et al. Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of CT-996, an Oral Small-Molecule, Signal-Biased GLP-1 Receptor Agonist Over 4 Weeks in Adults With Obesity. Presented at: EASD 2024; 11 September 2024.
[8].Novo Nordisk. Rybelsus (semaglutide) tablets, for oral use. FDA label. Revised 2025.
[9].Pfizer. Pfizer Provides Update on Oral GLP-1 Receptor Agonist Danuglipron. 14 April 2025.
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